新冠疫情暴发期间，大量正式发表或未经同行评议发表的研究描述了COVID-19患者的临床特征，也有研究报告了武汉早期的病毒传播动力学。在疫情接近平息之际，来自华中科技大学、复旦大学、美国哈佛大学研究团队认为，需要用更长时间范围内的数据来阐释曾经的疫情震中湖北武汉的流行病学特征全貌，以及多项控制缓解措施实施前后对疫情控制的影响。
当地时间4月10日，顶级医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）在线发表了上述研究团队联合完成的一项研究“Association of Public Health Interventions With the Epidemiology of the COVID-19 Outbreak in Wuhan, China”。该论文的通讯作者为华中科技大学同济医学院副院长、公共卫生学院院长邬堂春，华中科技大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系系主任魏晟，哈佛大学生物统计系终身教授、美国国家医学院院士林希虹。
研究团队在3月9日从传染病报告系统提取了2019年12月至2020年3月8日期间武汉COVID-19患者的数据。基于能影响武汉疫情传播的重要时间节点，他们将研究划分为5个阶段，即2019年12月8日至2020年1月9日的第一阶段、1月10日至1月22日的第二阶段、1月23日至2月1日的第三个阶段、2月2日至2月16日的第四阶段、2月17日至3月8日的第五阶段。
研究主要分析了32583例实验室确诊病例。截至3月8日武汉累计确诊病例49948例，除32583例实验室确诊病例外，还包括临床诊断病例17365例。女性相比男性有较高的确诊病例率（每天每百万人中实验室确诊病例数），但男性更有可能出现严重或危重情况。疫情从武汉市区开始，在上述5个时间段内逐渐向郊区和农村地区蔓延。确诊病例率的地域差异很大，其中城市地区的发病率最高。
武汉地区每百万人口每日确诊病例率从第一阶段的平均2.0增加到第二阶段的45.9，第三阶段继续增加到162.6。随后出现转折，第四阶段下降至77.9，第五阶段下降至17.2。
值得注意的是，这项研究统计分析认得出，在研究期限内，武汉地区共有1496名医护人员确诊，占所有病例的4.6%。在1月10日至2月1日期间，医护人员的确诊病例率远高于普通人群，这表明医院感染的风险很高。在后期，随着增加个人防护意识、广泛使用防护装备以及来自其他省份医护人员的援助，武汉医护人员确诊病例率迅速下降。
这项研究强调，值得注意的是，来自其他省份的医护人员没有受到感染，这支持了在高传染性疾病暴发时谨慎保护医护人员的重要性。
与早期报告一致的是，这项研究认为年轻人受影响的可能性还是相对较小。但值得注意的是，随着时间的推移，儿童和青少年受影响的比例持续上升，而1岁以下的婴儿是儿童和青少年中发病率最高的。
研究团队指出，这些结果表明，应大力保护和减少包括老年人和儿童在内的脆弱人群的传播和症状进展。
另外，研究得出，在1月26日前有效传染数Rt在3.0以上波动，2月6日后下降至1.0以下，3月1日后进一步下降至0.3以下。有效感染数Rt指的是，一位典型的原发病例t时在人群中产生的继发病例的平均数量。在这项研究中Rt被作为衡量干预前后新冠病毒传播的指标。
值得注意的是，从相关控制措施对于疫情影响方面的研究来说，此前的当地时间3月31日，顶级学术期刊《科学》（Science）在线发表了来自中国、美国和英国的22位科学家联合完成的一项研究，他们通过建模分析认为，在武汉暴发疫情的最初50天内，人类历史上最大的隔离事件“封城” 叠加各地的紧急响应措施，让中国新冠肺炎感染者的总病例数减少96%，对疫情的遏制起到了至关重要的作用。武汉的封城将疫情扩散到其他城市的时间推迟了2.91天，从而推迟了中国其他地区的疫情增长。
值得注意的是，此前的研究团队通常通过数学建模的方式评估控制措施的影响，但邬堂春等人此次采用真实数据，针对根据关键节点划分的不同时间段，描述截至3月8日武汉COVID-19患者的流行病学特征、确诊患者比例、有效传染数，对比评估多项公共卫生干预措施和武汉COVID-19疫情控制之间的关联。
他们同时在论文中提到，“据我们所知，目前还没有研究对中国政府实施的各种公共卫生干预措施与武汉市疫情控制之间的关系进行全面综合的评价。这些干预措施包括但不限于密集的城市内和城市间交通限制、社会距离措施、家庭隔离和集中检疫、医疗资源改善等。”
他们在论文中表示，目前全球很多国家和地区正面临病例激增的局面，这和武汉在1月时的情形类似，这份研究或能给全球疫情防控带来一定价值。
92天：划分为5个不同的疫情阶段
为更好地反映COVID-19流行的动态和相应的干预措施，研究团队基于能影响武汉疫情传播得重要时间节点，将研究划分为5个阶段。
武汉COVID-19暴发期间5个阶段的流行曲线、主要事件和特征，以及公共卫生干预措施。
第一阶段为2019年12月8日至2020年1月9日，1月10日是中国农历新年春运的第一天，在此之前没有实施特别针对COVID-19的干预措施。
研究团队在论文的补充资料中进一步提到，这一阶段没有实施干预措施，新冠病毒在人群中自然传播。疫情暴发时间恰逢流感季，发烧诊所一般会建议就诊患者佩戴口罩应对季节性流感。但这些并没有被认为是针对COVID-19疫情的具体干预措施，在此期间也很少有人佩戴口罩。
第二阶段为春运期间的2020年1月10日至1月22日，这期间发生了大规模的人口流动，大规模的人口迁移可能会导致新冠病毒在武汉市内广泛传播，并传播到国内外的其他地方。
疫情暴发之后的1月5日凌晨，中国疾控中心传染病预防控制所研究员、上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心兼职教授张永振及其同事从患者样本中检测出一种新型SARS样冠状病毒，并通过高通量测序获得了该病毒的全基因组序列。1月10日，研究团队在病毒学组织网站（virological.org）发布了所获得的新型冠状病毒全基因组序列，系全球最早公布的新冠病毒序列。基于基因组序列的新冠病毒检测试剂盒于1月13日开始提供，1月16日分发到武汉疾控中心。
在这一阶段的1月15日，中国疾控中心内部启动突发公共卫生事件应急一级响应（最高级）。国家卫生健委于1月15日发布了第一个COVID-19诊断和治疗技术方案。1月20日，国家卫健委高级别专家组组长、中国工程院院士、呼吸病学专家钟南山对外表示新冠病毒“人传人”。同日，报国务院批准同意，国家卫健委决定将新型冠状病毒感染的肺炎纳入法定传染病乙类管理，采取甲类传染病的预防、控制措施。1月22日，湖北省宣布启动突发公共卫生事件二级相应。
研究团队总结认为，在此期间，武汉没有实施任何强有力的干预措施，除了建议佩戴口罩和避免前往人群密集区域，而且这些都不是强制性的。
第三个阶段为2020年1月23日至2月1日。1月23日凌晨2时，武汉市新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控指挥部通报宣布：今日10时起，武汉公交、地铁、轮渡、长途客运暂停运营；机场、火车站离汉通道暂时关闭。随后采取了一系列强制措施，包括在公共场所佩戴口罩，取消所有的社交聚会。
由于严重缺乏医疗资源，在这一阶段，许多患者或者疑似患者不能得到及时诊断和治疗，只能在家中自行隔离，但仍然允许他们出去求医。这段时间也是农历新年的法定假日，人们被建议呆在家里。
第四阶段为2020年2月2日至2月16日，随着医疗设施的改善和医护人员的增加，武汉政府实施了对所有确诊和疑似病例、发烧或呼吸道症状患者、确诊病例的密切接触者在指定医院或设施进行集中检疫和治疗的政策。
1月23日以来，武汉在极短的时间内（约10天）建成了两所传染病专科医院雷神山和火神山医院，总共可为有严重危重症状的患者提供超过2500张病床。许多医院重建了病房，为有中度至严重症状的病人提供2.5万多张床位。同时，展览中心、体育馆或其他大型公共设施改造而来的方舱医院为轻微症状的确诊患者提供超13000张病床。许多酒店、学校和公共设施也被暂时用来容纳那些有发烧或呼吸道症状人群（等待CT和核酸检测结果等的群体，总共超过15000个床位），或密切接触者。与此同时，来自中国其他省份的3万多名医护人员被派往武汉，以解决当地医护人员的严重不足。
此外，随着时间的推移，每日诊断检测能力迅速提高，从1月20日之前的几十例，到1月20日之后的几百例，1月下旬大约达到每日5000例。最初只允许CDC实验室进行检测，随后越来越多的医院实验室和商业实验室被授权可以进行检测，截至2月6日，武汉有超过35家实验室被批准进行检测，日诊断检测能力超过1万例。
这一阶段，全市所有居民都实行了“宅在家里”政策。统一由社区工作人员和志愿者给居民递送食物、药品和其他必需品。
第五阶段为2020年2月17日至3月8日。在这阶段，在数千名社区工作者和志愿者的支持下，武汉进一步对所有居民开展了挨家挨户的拉网式排查，对疑似症状人员进行集中隔离和病毒检测。在此期间，每日的诊断测试能力进一步增加到约2万例。
居民们继续呆在家里。方舱医院相继休舱，最后一家于3月10日关闭。在适当的保护下，没有来自其他省份的医护人员受到感染。
研究纳入32583例确诊病例和17365例临床诊断病
研究团队的主要分析中包括32583例确诊病例，其中男性15766例（48.4%），女性16817例（51.6%）是女性。患者中位年龄为56.7岁（范围：0-103岁；四分位距，43.4-66.8岁）,多数（n=24 203,74.3%）集中在40-79岁。
值得一提的是，在这项研究中的一些分析中，研究团队还纳入了武汉另外17365例临床诊断病例。2月9日至2月19日期间，湖北省曾纳入临床诊断病例，他们有相应的新冠临床症状和X胸片，但没有经核酸检测。在检测能力进一步扩大之后，临床诊断病例被取消。研究团队提到，为确保整个时间段内病例定义的一致性，他们只将实验室确诊病例纳入主要分析中。
5个阶段内，按发病日期COVID-19实验室确诊和临床诊断病例的每日数量。
大多数病例发生在1月20日至2月6日之间，2月1日出现高峰。临床诊断病例同时被纳入的流行曲线和仅限重症和危重病例的流行曲线表现出与主要分析相似的模式。
5个阶段内，按发病日期COVID-19实验室确诊重症和危重症病例、临床诊断重症和危重症病例的每日数量。
在早期，症状出现日期和实验室确诊日期之间有很大的延迟，随着时间的推移，这种延迟逐渐减小。5个阶段延迟的中位数分别26天、15天、10天、6天和3天。
COVID-19实验室确诊病例发病与诊断的时间差异分析。
1岁以下婴儿在儿童和青少年中发病率最高
研究显示，疫情从武汉市区开始，在5个时间段内逐渐向郊区和农村地区蔓延。确诊病例率的地域差异很大，其中城市地区的发病率最高。
每百万人口每日确诊病例率（每天每百万人中实验室确诊病例数）从1月10日之前的2.0（95%置信区间，1.8-2.1）增加到1月10日至1月22日期间的45.9（95%置信区间，44.6-47.1），1月23日至2月1日期间继续增加到162.6（95%置信区间，159.9-165.3）。
随后出现转折，2月2日至2月16日期间下降到77.9（95%置信区间，76.3-79.4），2月16日之后下降到17.2（95%置信区间,16.6-17.8）。
每日确诊病例率方面，男性患者和女性患者观察到类似的模式，在整个阶段，女性（43.7[95%置信区间，43.0-44.4]）的发病率略高于男性（39.4[95%置信区间，38.8-40.0]）。
研究还显示，确诊病例率和趋势也因年龄而异。在第三阶段达到高峰，20岁以上的人群从那以后开始下降，但儿童和青少年（年龄小于20岁）继续上升，特别是1岁以下婴儿。在整个期间内，1岁以下婴儿的确诊病例率为每日百万分之7.9(95%置信区间,5.8-10.0)，而其他儿童和青少年年龄组的该比率值为2.0至5.4。
研究团队在讨论环节指出，在32583例COVID-19确诊病例中，和男性相比，女性有较高的确诊病例率，但男性更有可能有严重或危重情况出现，这与中国此前的报告一致。虽然这些差异的原因尚不清楚，但可能的解释是男性更有可能是吸烟者，患有基础病的比例也较高，这些可能会影响他们的预后。
同样与早期报告一致的是，年轻人受影响的可能性还是相对较小。尽管随着时间的推移，儿童和青少年受影响的比例持续上升。而1岁以下的婴儿是儿童和青少年中发病率最高的。
他们认为，这些结果表明，应大力保护和减少包括老年人和儿童在内的脆弱人群的传播和症状进展。
高传染性疾病暴发时谨慎保护医护人员
值得注意的是，在这项研究的时间范围内，武汉地区共有1496名医护人员确诊，占所有病例的4.6%。整个期间，武汉当地医护人员的每日确诊病例率（每百万人中130.5[95%置信区间，123.9-137.2]）高于普通人群（每百万人中41.5[95%置信区间，41.0-41.9]）。
研究指出，医护工作者的这一比例在第三阶段达到高峰（每百万人中617.4 [95%置信,576.3-658.4]），在最后两个阶段中，由于综合个人防护装备使用更为广泛后，这一数值有所下降。
研究团队讨论认为，在1月11日至2月1日期间，医护人员的确诊病例率大大高于普通人群，这表明医院感染的风险很高。这可能是由于在本研究的早期阶段，医护人员对个人防护装备的认识不足和使用不足，以及后期医疗资源的严重短缺。
在后期，随着增加个人防护意识、广泛使用防护装备、适当训练、充分的医院层面的预防和管理，以及来自中国其他省份超过3万名医护工作者的援助，医护人员确诊病例率迅速下降。
值得注意的是，来自其他省份的医护人员没有受到感染，这支持了在高传染性疾病暴发时谨慎保护医护人员的重要性。
不过，研究本身的局限性可能也影响上述数据。例如，在武汉有能力大范围检测前，医护人员之外的群体可能有较多病例未能纳入确诊病例中。
女性重症和危重症的风险低于男性
研究团队还统计分析了各个不同阶段疾病的临床严重程度。
在分析疾病严重程度时，因为有258例确诊病例相关信息缺失，以及不包括临床诊断病例，可用的确诊病例共计32325例。分为轻度15531例（48.0%）、中等9655例（29.9%）、严重6169例（19.1%）和危重970例,（3.0%）。
随着时间的推移，重症和危重病例的比例逐渐下降，在5个阶段分别占53.1%、35.1%、23.5%、15.9%和10.3%。
研究团队指出，早期检测的不足表明，确诊患者的偏差可能在一定程度上解释了最初重症和危重病例的高比例；在第四阶段和第五阶段进行了大范围检测，这些估计可能反映了对疾病严重程度的更准确测量。
未经调整的严重和危重病例比例随着年龄的增长而增加，小于20岁人群中该比例为4.10%，20-39岁为12.1%，40-59岁之间为17.4%，60-79岁为29.6%，大于80岁为41.3%。
研究认为，女性重症和危重症的风险低于男性，而医护人员与非医护人员的临床严重程度无显著差异。
有效传染数Rt在2月6日下降至1.0以下
最后，研究团队还分析了上述5个疫情不同阶段的有效传染数Rt。有效感染数Rt，定义为一位典型的原发病例t时在人群中产生的继发病例的平均数量，作为衡量干预前后新冠病毒传播的指标。
研究显示，Rt估计值在第一阶段是波动的，在第二阶段逐渐增加，1月24日达到峰值3.82，此后开始下降。Rt在2020年2月6日下降至1.0以下，并在2020年3月1日进一步下降至0.3以下。
以前的研究报告了COVID-19暴发的不同R0（范围1.40-6.49，平均值3.28），研究团队提到，这些差异是由于不同的数据源、时间段和统计方法造成。使用武汉早期的425名患者，早期的一份研究基于流行的增长率曲线和连续区间得出R0为2.20，而最近一项基于传播网络模型的分析表明R0为3.58，接近于这项研究的第一阶段和第二阶段的R0估计值。
研究团队认为，公共卫生干预措施的实施与2月6日Rt值降低到1.0（0.78）以下和3月1日Rt值降低到0.3（0.28）以下有关。这一证据这可能对全球更广泛地控制大流行产生影响。
许多国家目前正面临和1月的武汉类似的情况
研究团队认为，这项研究的结果可能对当前抗击全球COVID-19大流行的努力有价值。许多国家、地区和社区已经或将面临感染激增，类似于今年1月在武汉发生的情况。
在没有有效药物和疫苗的情况下，武汉采取有力和多方面的控制、缓解措施加强了疫情控制。“在一个拥有1000万居民的城市，交通限制、取消社交聚会和家庭隔离等缓解措施有助于降低传播程度。”
然而，研究团队也指出，尽管采取了这些干预措施，确诊病例率在第三阶段继续上升，部分原因可能是药物和医疗设备短缺，以及确诊和获得医治的延误。没有快速诊断，医院交叉感染的风险又很高，患者就可能继续感染家庭成员和密切接触者。据报道，中国约80%的聚集性传播发生在家庭内部。
他们认为，目前来看，集中隔离患者和密切接触者似乎与减少住院、家庭和社区传播相关联。2月16日至2月18日，政府进一步开展了拉网式排查，以识别出社区中的疑似病例，这与武汉COVID-19传播的进一步减少有关。
研究团队同样提到应正视研究的有几个局限性。第一，中国政府在同一时间或短时间内实施了多种干预措施来控制疫情，因此无法对每项措施进行具体评估。此外，这项观察性研究设计没有做因果推理。另外，目前还没有数据可以将武汉的经验与其他采取不同政策的疫情暴发地区进行比较。
第二，数据是从传染病报告系统中提取，没有其他流行病学变量和临床特征信息可用，如潜伏期、住院时间、出院时间、治疗方案等。病例出现之前的一段时间内已发生了感染，因此干预措施的生效存在时滞。
第三，在流行曲线上出现了无法解释的高峰，特别是在2月1日的一次激增。
第四，没有关于诊断检测方式、确诊率和无症状病例比例的资料。在武汉，早期可能有相当比例的病例未被发现，而无症状的病例可能会传染给他人。
研究团队认为，需要进一步的现场流行病学调查和血清学研究，以确定确诊率和未发现病例（无症状病例或症状轻微但没有就医即康复的患者）对流行过程的影响，“这是未来研究的一个重要领域。”
附：2020年1月1日至3月8日COVID-19实验室确诊病例的有效感染数(Rt)估计
论文链接：https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2764658?resultClick=1
