文章来源：基因Talks
近十年来，随着精准医疗的快速发展，非小细胞肺癌（NSCLC）发现了许多致癌驱动基因，并在晚期NSCLC患者的诊断和治疗中发生了翻天覆地的变化。EGFR和ALK突变的靶向治疗已经成为临床的标准治疗方法，针对其他不太常见的致癌驱动基因的新疗法，其临床试验结果却喜忧参半。
今天，我们来看看NSCLC中罕见致癌驱动基因靶向治疗的最新进展情况。
非小细胞肺癌（NSCLC）常与致癌驱动基因突变相关，在肺癌的发生和发展中起到非常重要的作用。EGFR-TKIs 和 ALK-TKIs 已经成为EGFR突变和ALK重排患者的标准治疗方法，因为与化疗相比，这些突变患者使用靶向治疗后的生存率、耐受性和生活质量都得到了极大的改善。
▲ 目前为止，FDA批准用于NSCLC的EGFR/ALK-TKIs
针对其他不太常见的致癌驱动基因突变的靶向治疗（频率
▲ NSCLC中致癌驱动基因的关键信号通路
01
ROS1重排
ROS1融合在NSCLC中发生频率：1~2%，很少与其他致癌驱动基因突变重叠。
人原癌基因ROS1位于6号染色体 6q22.1带，也称 MCF3 或 c-ros-1基因。它编码一个受体酪氨酸激酶（RTK），该激酶包含一个胞外结构域，一个疏水性的跨膜域和一个胞内羧基末端酪氨酸激酶域。ROS1重排会引起大量下游信号通路的激活，包括 PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT 和 MAPK/ERK 通路的激活。
融合伴侣：已经有超过14种类型的ROS1融合伴侣基因被报道，包括CD74, SLC34A2, SDC4, EZR, FIG, TPM3, LRIG3, KDELR2, CCDC6, MSN, TMEM106B, TPD52L, CLTC和LIMA1，最常见的融合伴侣为CD74（40 - 45%）。
检测方法：ROS1融合检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化等（IHC），逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和二代测序（NGS）。FISH是最常见的方法，但是ROS1融合检测的金标准方法尚未确定。
发生特点：ROS1重排的NSCLC患者通常更年轻，亚裔，有不吸烟或轻度吸烟史，晚期肺腺癌中较常见。
靶向治疗：Crizotinib，Ceritinib，Entrectinib (RXDX-101)，Lorlatinib等。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的ROS1靶向药物或临床试验
02
RET重排
RET融合在NSCLC中发生频率：1~2%，通常与其他致癌驱动基因突变相互排斥。
人原癌基因RET位于10号染色体 10q11.2带。它编码一个受体酪氨酸激酶（RTK），该激酶包含一个胞外结构域、一个跨膜结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。RET重排会引起大量下游信号通路的激活，包括 JAK/STAT3 和RAS/RAF/MEK/ERK通路的激活。
融合伴侣：至少有12种类型的RET融合伴侣基因被报道，包括KIF5B, CCDC6, NCOA4, MYO5C, EPHA5, TRIM33, CLIP1, ERC1, PICALM, FRMD4A, RUFY2, TRIM2436，最常见的融合伴侣为KIF5B（72%）。
检测方法：RET融合检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化等（IHC），逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和二代测序（NGS）。目前，RET融合检测的金标准方法尚未确定。
发生特点：RET重排常见于非吸烟者或曾轻度吸烟者，年龄小于60岁，腺癌、早期淋巴结转移和晚期患者中。
靶向治疗：vandetanib，cabozantinib, lenvatinib，alectinib, and sunitinib，Selpercatinib (LOXO-292)，BLU-667。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的RET靶向药物或临床试验
03
MET激活突变
MET外显子14跳跃突变在NSCLC中发生频率：3%，MET外显子14跳跃突变与其他已知的驱动基因相互排斥，多见于女性、老年患者、非吸烟者、肺肉瘤样癌，预后差；MET基因扩增在初治NSCLC中发生频率：1-5%，也是EGFR-TKIs获得性耐药的一个重要因素。
MET（间充质上皮转移因子）基因位于7号染色体，包括21个外显子和20个内含子，是一种受体激酶，通过结合配体肝细胞生长因子（HGF）并诱导MET二聚化和自磷酸化来激活酪氨酸激酶。在NSCLC中，有几种MET激活机制已被证实，包括MET基因的突变、重排或扩增、MET或HGF蛋白的过表达。这些变化可以导致RAS/RAF/MAPK, PI3K/AKT/mTOR, WNT/β-catenin 及 STAT通路的激活。
靶向治疗：MET外显子14跳跃突变，Crizotinib，Capmatinib (INC280)，Tepotinib，Savolitinib，MET基因扩增：Tepotinib + Gefitinib，Savolitinib + Osimertinib。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的MET靶向药物或临床试验
04
BRAF突变
BRAF在NSCLC中发生频率：2~4%，非小细胞肺癌更常见于现在或以前的吸烟者和女性患者，最常见的突变类型为 BRAF V600E。
B-Raf原癌蛋白（BRAF）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，调节细胞增殖、分化、血管生成和细胞死亡，是MAPK/ERK通路中RAS的下游。
靶向治疗：dabrafenib，dabrafenib+trametinib。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的BRAF靶向药物或临床试验
05
NTRK重排
NTRK1和NTRK2重排在NSCLC中发生频率：3~4%。
NTRK是神经营养因子受体络氨酸激酶，原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达 。TRK融合蛋白将处于持续活跃状态，引发永久性的信号级联反应（激活PI3K、RAS/RAF/MEK和PLC-gamma通路），驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。
靶向治疗：Larotrectinib (LOXO-101)，LOXO-195，Entrectinib (RXDX-101)。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的NTRK靶向药物或临床试验
06
HER2突变
HER2突变在NSCLC中发生频率：2~4%。在NSCLC中，HER2扩增并不被认为是致癌的驱动突变，而是EGFR-TKIs耐药的次要机制之一。
人表皮生长因子受体2（HER2或ERBB2）是ERBB家族的一种膜结合酪氨酸激酶，该家族成员还包括HER1/EGFR、HER3和HER4，HER2编码的是跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区三部分组成。与EGFR（ERBB1）不同，它缺乏内源性的配体。HER2通过与ERBB家族其他成员的异源二聚作用，激活PI3K、MAPK、JAK/STAT等信号转导通路，促进细胞增殖和存活。HER2突变被认为是肿瘤发生的潜在驱动因素。
发生特点：与腺癌组织学、女性性别、亚裔和从未吸烟状态相关。
突变情况：20号外显子中的 YVMA 776 779 ins 是最常见的HER2突变。
靶向治疗：Afatinib，Poziotinib，T-DM1等。PIK3CA突变和HER2拷贝数增加可能是潜在的耐药机制。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的HER2靶向药物或临床试验
07
EGFR 20外显子插入
EGFR 20号外显子插入突变在NSCLC中发生频率：1.8%，占所有EGFR突变的类型的 12%。
即表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，又称为ERBB1或HER1，是ERBB家族的成员之一。位于7号染色体的7p21-14区，包含一个胞外结构域、一个跨膜结构域、一个胞内酪氨酸激酶结构域和一个磷酸化结构域。其酪氨酸激酶结构域突变可导致Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK 通路，另一条是 PI3K/Akt/mTOR 通路的激活。
发生特点：与经典的EGFR激活突变相似，EGFR外显子20的ins突变在女性、非吸烟者、亚洲人群和腺癌组织中较常见。
靶向治疗：Poziotinib、TAK-788。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的EGFR-E20 ins靶向药物或临床试验
08
NRG1融合
NRG1融合在NSCLC中发生频率：1~2%，通常与其他致癌驱动基因突变相互排斥。
NRG1融合是在多种肿瘤类型中发现的一种新的致癌驱动基因。NRG1（NeuReGulin 1，神经调节蛋白1）是一种生长因子，含有与 ERBB3 或 ERBB4 结合的 EGF 样结构域以激活 ERBB 信号通路。
融合伴侣：CD74 和 SCLA3A2 是最常见的上游融合伴侣，其他融合伴侣包括 SDC4、SLC3A2、TNC、MDK、ATP1B1、DIP2B、RBPMS、MRPL13、ROCK1、DPYSL2 和 PARP8。
发生特点：NRG1融合在女性、不吸烟者和腺癌组织学中更常见，特别是粘液亚型。
检测方法：主要是基于RNA层面的检测。
靶向治疗：根据其激活机制，靶向HER2/HER3信号通路是一种可能的NRG1融合治疗策略。pan-ERBB inhibitor afatinib，anti-ERBB3 monoclonal antibody GSK2849330。
09
FGFR1扩增
FGFR1扩增在鳞状非小细胞肺癌中的发生频率为20%左右。
FGFR（成纤维细胞生长因子受体）家族主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 4种亚型，各亚型均具有与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区的结构特点。是负责细胞增殖和分化的酪氨酸激酶信号通路的一部分。FGFR分子改变可导致异常的FGF/FGFR信号，促进细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等，这与广泛的人类恶性肿瘤有关。
发生特点：在男性和吸烟人群中更为常见，可能是早期NSCLC手术患者的不良预后标志物。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的 FGFR1靶向药物或临床试验
10
PIK3CA突变或扩增
PIK3CA基因突变在NSCLC中发生频率：2~5%，非小细胞肺鳞癌多于腺癌；PIK3CA基因扩增在鳞状非小细胞肺癌（33 - 37%）中比腺癌（5 - 6%）更常见，在腺癌中，这些突变与较差的预后相关。据报道，它们与其他致癌驱动因素同时存在，可能与EGFR-TKIs的耐药机制有关。
PI3K全称为磷脂酰肌醇3-激酶，其参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相关。PI3K作为信号通路的中继站，上游主要由细胞表面受体激活，如受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体等。下游由激活的p110亚基催化PIP2转化为PIP3，其进一步激活AKT，AKT向多个下游效应器发出信号，包括mTORC1、NF-κB、Bcl-2等等，调节各种生理过程。在多种癌症中，PI3K/AKT/mTOR通路是过度活化的，具有持续活性的Akt可以促进未经调控的细胞增殖，因此减少了肿瘤细胞的凋亡并促进增殖。
靶向治疗：pictilisib (GDC-0941)+cytotoxic chemotherapy，pilaralisib (SAR245408, XL147)+arboplatin/paclitaxel。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的PIK3CA靶向药物或临床试验
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DDR2突变
DDR2基因突变在鳞状非小细胞肺癌中的发生频率为4%。
盘状结构域受体（DDRs）是一种跨膜酪氨酸酶受体，有DDR1及DDR2两个家族成员，两者结构相似，含同源性的盘状结构、茎、跨膜区、近膜区及激酶区。DDR2基因突变可以通过细胞迁移和增殖促进癌变。
靶向治疗：Dasatinib，Dasatinib+crizotinib。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的DDR2靶向药物或临床试验
参考资料：
1.Guo Yijia,Cao Rui,Zhang Xiangyan et al. Recent Progress in Rare Oncogenic Drivers and Targeted Therapy For Non-Small Cell Lung Cancer.[J] .Onco Targets Ther, 2019, 12: 10343-10360.
